Сюжет игры начинается на том, как Триш (клон матери Данте) выпрыгивает из портала прямо около офиса Данте "Devil May Cry". Остановим внимание на офисе. "Devil May Cry" - это контора которую открыл Данте ещё в начале третей части. В этой конторе Данте берётся не только на работу в которой надо охотится на демонов. Ему частенько приходится выполнять такую работу как поиск людей, животных и т.п. Можно даже назвать его детективом. Итак Триш заходит в офис и спрашивает у Данте: "Ты тот у кого зло отняло мать и брата, сын Легендарного Темного рыцаря Спарды, мистер Данте?". Потом между ними завязывается потасовка, из которой Данте конечно же выходит победителем. Потом Триш говорит: "Постой. Я не враг тебе", и снимает солнцезащитные очки. Оказывается что она чертовски похожа на мать Данте, Еву. Триш рассказывает Данте, что на одном далёком острове восстал Мундус, легендарный повелитель ада которого победил и запечатал Спарда. Мундус собирает силы тьмы на острове, чтобы поработить человечество. Конечно же Триш хочет чтобы Данте избавил мир от Мундуса...